clinical-research

Prospective clinical çalışma DESIGN: endpoints, örnek boyutu / güç, ve phase-gate uygulanabilirlik. Her çıktı, belirtilen varsayımlarla bir tahmindir ve adı geçen bir insan sahibine yönlendirilir. Bu beceri hiçbir zaman klinik tavsiye gerçeği olarak vermez ve hiçbir zaman bir biyoistatistikçi veya düzenleyici işler yerine geçmez.

Amaç

R&D klinik ekipleri, medical monitorlar ve biyoistatistik fonksiyonları bir-hipotezimiz-var ile submission-için-hazır-bir-protokolümüz-var arasındaki andaki anı yaşarlar. Bu beceri üç en zor tasarım kararını yapılandırır:

Üç deterministik araç:

1. sample_size_estimator.py — İki kollu ortalamalar (Cohen's d), oranlar (normal yaklaşım) ve survival (Schoenfeld events) için kapalı-form güç / örnek-boyutu. Dropout için şişirir. Bir "ESTIMATE — biyoistatistikçi ile doğrulayın" başlığı yazdırır.
2. endpoint_selector.py — Aday endpointleri 5 ağırlıklı boyut (klinik alaka, ölçülebilirlik, düzenleyici kabul, değişime duyarlılık, yük) üzerinde puanlar ve her birini PRIMARY / KEY-SECONDARY / EXPLORATORY olarak sınıflandırır. Doğrulanmamış surrogate endpointleri cezalandırır.
3. phase_gate_scorer.py — Bir çalışma planını recruitment uygulanabilirliği, endpoint hazırlığı, istatistiksel güç, operasyonel karmaşıklık ve bütçe uyumluluğu üzerinde 0-100 arasında puanlar; GO / GO-WITH-CONDITIONS / REDESIGN / NO-GO artı imzalaması gereken adı geçen sahipleri döndürür.

Ne zaman kullanacaksınız

Bu beceriyi şu durumlarda çağırın:

• Bir primary endpoint seçiyorsunuz ve bunu surrogate-endpoint incelemesine karşı savunmanız gerekiyor.
• Bir protokol özeti için savunulabilir bir ilk örnek-boyutu tahminine ihtiyacınız var.
• Bir çalışma planı, phase-gate incelemesinden önce uygulanabilirlik okuması gerekiyor.
• Uygun popülasyon ve siteler göz önüne alındığında planlanan kaydın uygulanabilir olup olmadığını test etmek istiyorsunuz.

Bu beceriyi ŞU DURUMLARDA KULLANMAYIN: düzenleyici bir submission hazırlamak veya klinik değerlendirme raporu (bunun yerine ra-qm-team kullanın), hibe bulmak veya konumlandırmak (bunun yerine research/grants kullanın), canlı ürün A/B deneyi tasarlamak (bunun yerine product-team/experiment-designer kullanın) veya bir biyoistatistikçinin son örnek-boyutu gerekçesinin yerini almak.

İş Akışı

1. Özeti taslaklandırın — assets/protocol_synopsis_template.md dosyasını doldurun (amaçlar, tasarım, popülasyon, endpointler, istatistiksel plan yer tutucu, imzalaması gereken sahipler).
2. Endpointi seçin — endpoint_selector.py --input endpoints.json --profile {drug|device|biologic|diagnostic|digital-therapeutic} komutunu çalıştırın. Sınıflandırma + surrogate bayraklarını okuyun. >1 primary ise, multiplicity kontrol planlayın.
3. Örnek boyutunu tahmin edin — sample_size_estimator.py --design {means|proportions|survival} ... komutunu çalıştırın. Effect/difference/HR'ı yayınlanmış veya anchor-tabanlı bir kaynağa izleyin; dropout için şişirin.
4. Uygulanabilirliği puanlayın — phase_gate_scorer.py --input study.json --profile <same> --phase {1|2|3|4} komutunu çalıştırın. Verdict + blockerlar + adı geçen sahipleri okuyun.
5. İmza için yönlendirin — Özet + tahminleri gate paketine toplayın. Paket bir tavsiyedir; bir biyoistatistikçi, medical monitor ve düzenleyici sahibi imzalar.

Scriptler

Script	Amaç	Profiller
scripts/sample_size_estimator.py	Ortalamalar, oranlar, survival için güç / örnek-boyutu	n/a (tasarım-driven)
scripts/endpoint_selector.py	5-boyutlu endpoint puanlaması + sınıflandırma + surrogate bayrağı	drug, device, biologic, diagnostic, digital-therapeutic
scripts/phase_gate_scorer.py	Uygulanabilirlik 0-100 + GO/GO-WITH-CONDITIONS/REDESIGN/NO-GO + sahipler	drug, device, biologic, diagnostic, digital-therapeutic

Üçü de: stdlib-only, --help, --sample, --output {human,json}.

Onboarding & özelleştirme

Başlamadan önce bir kez onboarding anketini çalıştırın — varsayılanlarınızı ve adı geçen sahipleri yakalar, böylece bu becerinin her aracı önceden yapılandırılır. Özelleştirme konudur: cevaplar aslında araç davranışını değiştirir.

python3 scripts/onboard.py            # interactive (also: --defaults, --set key=value, --reset)
python3 scripts/onboard.py --show     # see the questions + current effective config

Cevaplar ~/.config/research-ops/clinical-research.json (global) veya ./.research-ops/clinical-research.json (--scope project) dosyasında kaydedilir ve config_loader.py tarafından otomatik olarak okunur. Varsayılan geliştirme-alanı profile, varsayılan alpha / power / dropout ve çıktılarda yazdırılan adı geçen biostatistician / medical monitor / regulatory owner ayarlarını belirlerler. CLI bayrakları her zaman kaydedilen konfigürasyonu geçersiz kılar; RESEARCH_OPS_NO_CONFIG=1 tamamen yoksayar.

Yedi soru: geliştirme alanı · alpha · power · dropout · biyoistatistikçi · medical monitor · düzenleyici sahibi.

autoresearch ile optimize edin (opt-in)

Bu beceri, engineering/autoresearch-agent için izole, opt-in bir köprü ile birlikte gelir. Yalnızca "optimize" / "bir loop çalıştır" dediğinizde, bir autoresearch deneyi bu becerinin kendi uygulanabilirlik skoruna karşı iteratif olarak bir çalışma planını iyileştirir. scripts/ar_evaluator.py ground-truth değerlendiricidir; feasibility_composite: <0-100> yazdırır (daha yüksek daha iyidir).

/ar:setup --domain custom --name trial-feasibility \
  --target study.json \
  --eval "python3 ar_evaluator.py --target study.json" \
  --metric feasibility_composite --direction higher
/ar:loop custom/trial-feasibility

İzole: sabit bağımlılık yok — autoresearch yalnızca talepte çalışır ve loop study.json düzenler, hiçbir zaman değerlendiriciyi (kilitli ground truth) değiştirmez.

Referanslar

• references/study_design_canon.md — ICH E8(R1) genel hususlar; ICH E9 + E9(R1) estimand eki; CONSORT 2010; SPIRIT 2013; FDA Multiple Endpoints kılavuzu (2022).
• references/endpoint_and_power.md — Cohen Statistical Power Analysis; Schoenfeld (1983) survival örnek boyutu; FDA Surrogate Endpoint Tablosu / BEST sözlüğü; FDA PRO kılavuzu (2009); Chow, Shao & Wang Sample Size Calculations in Clinical Research.
• references/trial_operations.md — ICH E6(R2/R3) GCP; TransCelerate risk-based monitoring; FDA RBM kılavuzu; CTTI recruitment en iyi uygulamaları; site-feasibility puanlaması literatürü.

Varsayımlar

• Örnek-boyutu formülleri yerleşik z-tablosu ile normal yaklaşımlar kullanır. Bunlar ilk-geçiş tahminleridir; bir biyoistatistikçi son gerekçeyi üretir (ve simülasyon, adaptif tasarımlar veya tam yöntemler kullanabilir).
• Endpoint skoreri, --profile aracılığıyla geliştirme alanı başına geleneksel düzenleyici öncülleri uygular. Şirket- veya endikasyon-spesifik öncelik, öncülü geçersiz kılar.
• Phase-gate skoreri, bir profil hasta başına maliyet karşılaştırması pişirir; varsayılanı geçersiz kılmak için gerçek bir bütçe geçin.
• Doğrulanmamış bir surrogate, birincil bir endpointi bağlayamaz — scorer bunu bir ceza ile zorlar.

Anti-paternler

• Bir güç tahminini gerçek olarak sunmak. Her çıktı, imzalaması gereken adı geçen bir sahibi olan bir tahmindir.
• Bir kolaylık effect sizesi için güç vermek. Effect, yönetebileceğiniz n için değil, yayınlanmış veya anchor-tabanlı MCID'ye izlenmelidir.
• Doğrulanmamış bir surrogate üzerinde primary'yi bağlamak. Surrogate endpointler endikasyon için doğrulama kanıtı gerektirir.
• Multiplicity'i görmezden gelmek. Birden fazla primary endpoint, önceden belirtilen alpha tahsisini gerektirir.
• Dropout şişirmesini atlamak. Ham n çalışmayı küçültür; 1/(1 − dropout) ile şişirin.

Farklı olan

Sibling / komşu	Kapsam	Fark
ra-qm-team	ISO 13485 QMS, ISO 14971 risk, EU MDR teknik docslar + klinik değerlendirme, FDA 510(k)/PMA/De Novo/QSR submission	Bu submissiondır; clinical-research çalışmayı önceden tasarlar
research/grants	NIH fon keşfi + konumlandırma	Bu fonu bulur; bu çalışmayı tasarlar
product-team/experiment-designer	Canlı ürün A/B hipotezi + örnek boyutu	Bu ürün deneyidir; bu klinik denemedir
research-finance (sibling)	R&D program bütçesi + burn	Bu programı finanse eder; bu çalışmayı kapsamlandırır

Hızlı örnekler

python3 scripts/sample_size_estimator.py --sample
python3 scripts/sample_size_estimator.py --design proportions --p1 0.30 --p2 0.45 --dropout 0.15
python3 scripts/endpoint_selector.py --sample
python3 scripts/phase_gate_scorer.py --sample --output json

Örnek, doğrulanmamış bir serum-sitokin surrogateı (primary olamaz) doğru şekilde bayraklandırır ve PASI-75'i PRIMARY endpoint olarak sıralar; phase-gate örneği, adı geçen sahibi zinciri içeren bir verdict döndürür.

Forcing-question library (Matt Pocock grill disiplini)

Birer birer /cs:grill-research-ops veya orchestrator tarafından yürütüldü. Soru başına önerilen cevap + canon alıntısı. Asla paketlenmiş değildir.

1. "Primary endpointiniz bir klinik sonuç mu yoksa surrogate — ve eğer surrogate ise, FDA'nın doğrulanan tablosunda var mı?" Önerilen: clinical outcome, surrogate bu endikasyon için doğrulanmış olmadıkça. Canon: FDA Surrogate Endpoint Tablosu; BEST (Biomarkers, EndpointS, and other Tools) sözlüğü.

2. "Güç için minimal klinik olarak önemli fark nedir — ve bu sayı nereden geldi?" Önerilen: yayınlanmış veya anchor-tabanlı MCID, alıntılanmış; hiçbir zaman kolaylık effect sizesi. Canon: ICH E9; Cohen Statistical Power Analysis.

3. "Hangi dropout oranını varsayıyorsunuz ve örnek boyutu bunun için şişirildi mi?" Önerilen: n'yi 1/(1 − dropout) ile şişirin, haklı bir oran kullanarak. Canon: Chow, Shao & Wang; ICH E9(R1).

4. "Tek primary endpoint mi yoksa birden fazla — ve eğer birden fazla ise, multiplicity kontrol nedir?" Önerilen: alpha tahsisini önceden belirtin (hiyerarşik / Bonferroni). Canon: FDA Multiple Endpoints kılavuzu (2022).

5. "Adı geçen biostatistician / medical monitor / regulatory owner bu özeti imzalayan kimdir?" Önerilen: şimdi adını söyleyin — bu çıktı bir protokol değil, bir tavsiyedir. Canon: ICH E6(R2) GCP roller & sorumluluklar.

Derinlik-önce yürüyün. 1-2 kilitlendi, ardından 3-5'i açın. Tümü yanıtlandıktan sonra, endpoint_selector.py → sample_size_estimator.py → phase_gate_scorer.py komutunu çağırın.